J Med Chem | 张灿教授团队报道抗肿瘤VDR调节剂研发最新进展

近日，药物化学领域权威期刊J Med Chem(影响因子 6.259)在线发表了中国药科大学新药研究中心张灿教授团队在抗肿瘤VDR调节剂药物研发领域的最新成果——Further Developments of the Phenyl-Pyrrolyl Pentane Series of Non-steroidal Vitamin D Receptor Modulators as Anticancer Agents。博士研究生郝玫茜和师资博士后侯思源博士为本文的共同第一作者。

Fig 1. 已报道的VDR调节剂和本文化合物设计思路

VDR全称Vitamin D₃ receptor，是核受体超家族的一员。此项研究中，张灿教授团队设计合成了26个具有苯基-吡咯基戊烷骨架的非甾体维生素D类似物。基于课题组早先报道的VDR调节剂sw22，研究人员保留了其结构中可与VDR疏水空腔形成相互作用的苯基-吡咯基戊烷骨架。随后将苯环的侧链的结构进行修饰，调整羟基位置以提高生物活性。进一步改变吡咯环侧链的取代基，进行深入的构效关系研究(Fig 1)。对四种VDR高表达的肿瘤细胞进行抗增殖活性筛选发现，所设计、合成的化合物有着很好的抗增殖活性，而化合物对正常细胞毒性较小。更深入的体内外研究发现，化合物11b和11g可以显著抑制荷瘤鼠肿瘤增长，并且不会导致血清钙水平升高或者动物体重降低，这表明11b和11g有着长期用药的潜力。

Fig 2. 化合物结构

此项工作在课题组前期研究的基础之上，设计并合成了一系列活性更好VDR调节剂，其中化合物11b和11g有着良好的抗肿瘤活性和安全性，或可成为化疗药物候选化合物。

张灿教授课题组合影（图片来源：zcgroup.cpu.edu.cn）